El territorio que hoy ocupa Mansilla de las Mulas formaba parte de la antigua región Astúrica habitada por los astures-lancienses quereconocían comocapital la cercana Lancia. Existía en este lugar un Mansum: "asentamiento en casa aislada en tierra fértil de cultivo" que al llegar los romanos hacia el año 70, lo rodean de murallas y lo dan el nombre de Mansiella o Mansella constituyéndola en mansión militar.

El actual aditamento "de las Mulas" se debe a las afamadas ferias que desde la Edad Media se celebran en esta villa. Hacia la mitad del siglo VI conquistaron el territorio los godos que arrasaron y destruyeron la fortaleza y más tarde invadieron estas tierras los árabes. Ya en el año 753 se apoderó de la villa el rey Alfonso I El Católico.

Almanzor en el año 996 la saqueó siendo restaurada poralfonso V el Noble primero, y posteriormente por Fernando II, quien reconstruyó las murallas y otorgó a la villa importantes privilegios recogidos en su Carta Puebla del año 1181.

En 1394 Enrique III derribó el castillo que en Mansilla poseía el Duque de Benavente y nombró Señor de la villa a D. Gil Vázquez de Acuña, pasando luego a manos de los Almirantes de Castilla, de la familia de los Enríquez, quienes fundaron en el año 1500 el Convento de San Agustín.

Todos los monarcas castellanos de la Edad Media extendieron cartas ejecutorias y privilegios a favor de Mansilla, confirmando las libertades que ya habían concedido los Reyes de León.

Y es precisamente durante la Edad Media, siglos XII y XIII, cuando Mansilla goza de mayor esplendor, favorecido por el apogeo de la Ruta Jacobea que propició el establecimiento de artesanos y comerciantes extranjeros así como la construcción de albergues, posadas y hospitales para atender a los numerosos visitantes que desde toda Europa llegaban a nuestra tierra camino de Santiago de Compostela.